1. juni 2018

Vejledning om genomforskning

Læs hele vejledningen om genomer (sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter) eller klik på udvalgte afsnit.

INDHOLD:

    1. Præambel

    Formålet med denne reviderede vejledning er at sikre, at genomforskning sker efter komitelovens regler om forsøgspersoners selvbestemmelse, sikkerhed og velbefindende, som går forud for hensynet til videnskabelige interesser i at skabe ny viden, jf. komitéloven § 1.

    Analyse af genomet tilvejebringer data vedrørende en persons genetiske konstitution, herunder konstitutionelle (arvelige) og erhvervede (somatiske) ændringer, der danner grundlag for helbred og sygdomme livet igennem. Omfattende kortlægning af et individs genom kan resultere i identifikation af alvorlige fund hos forsøgspersonerne, som disse, og evt. også slægtninge, skal informeres om efter almindeligt gældende retsregler.

    Krav til information og samtykke rejser særlige overvejelser i disse projekter. Hovedreglen er, at der skal foreligge et informeret eller stedfortrædende samtykke til kortlægning af et individs genom.

    2. Begrebet omfattende kortlægning af den humane arvemasse

    Helt overordnet forstås ved omfattende kortlægning af arvemassen: Analyser som tilvejebringer detaljeret information om store dele af individers arvemasse, hvor der typisk genereres store mængder af information.

    Du kan læse mere om de metoder, der falder ind under begrebet, i bilag 1: Metodeliste

    3. Anmeldelse af genomforskning til den kompetente myndighed

    Anmeldelse af forskning herunder genomforskning i biologisk materiale er beskrevet i NVKs Vejledning om brug af biologisk materiale i sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter. Biobankvejledningen beskriver bl.a., hvordan biologisk materiale skal håndteres, hvis der i et projekt udtages, opbevares og/eller anvendes biologisk materiale, herunder hvis der sker udsendelse af biologisk materiale (og data) til EU-lande og lande uden for EU (tredje lande).

    Projektet skal anmeldes til den regionale komité i den region, hvor den forsøgsansvarlige har sit hovedarbejdssted. Anmeldelsen skal dog indsendes til NVK, hvis det biologiske materiale allerede er udtaget fra forsøgspersonerne og der søges om dispensation fra at indhente et nyt samtykke til at lave omfattende kortlægning på biologisk materiale fra en biobank.

    Se Vejledning om brug af biologisk materiale i sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter

    4. Krav til forskningsprotokoller med omfattende kortlægning

    Analyse af menneskets genom med NGS involverer mange trin fra selve sekventeringen, dvs. generering af DNA sekvenser som kopi af forsøgspersoners DNA eller RNA, til den bioinformatiske behandling af data (alignment, variant calling og variant annotation). For at skabe størst mulig transparens er det vigtigt, at forsøgsprotokollen indeholder tilstrækkelige oplysninger til hjælp for vurderingen af projektet, som sker i det videnskabsetiske komitesystem.

    Protokollen bør indeholde information om:

    • Hvilken del af genomet, der undersøges (gen-paneler, exomer, hele genomet, epigenomet, RNA)
    • Hvilken type sekvenser der ønskes undersøgt (sjældne eller hyppige varianter, strukturelle varianter etc)
    • Hvilken sekventeringsplatform eller højdensitetsarray der planlægges anvendt
    • Hvilke bioinformatiske værktøjer der planlægges anvendt til f.eks. variant calling, annotering og validering
    • Hvilken sekventeringsdybde der planlægges
    • Hvordan planlægges opbevaring af rådata, hvor, og hvor længe
    • Vurdering af den forventede hyppighed af tilfældighedsfund med begrundelse

    Da projektets formål er frembringelse af ny viden i et særligt interessefelt må der gerne fokuseres på specifikke områder, således at der fx bioinformatisk præferentielt genereres data fra specifikke områder i genomet. Der kan i den forbindelse ses bort fra data fra andre områder, fx områder i genomet, hvor visse varianter vides at have væsentlig betydning for forsøgspersonens helbred. Dette kan f.eks. gøres ved at visse områder ikke behandles bioinformatisk. Man kan fx vælge at se bort fra de klinisk relevante gener på ACMGs liste[1] ved at undlade at ”kalde” varianter, eller bortfiltrere alle kaldte varianter, i de gener, der er på listen, før den videre analyse. Det skal fremgå af projektbeskrivelsen, at udvælgelsen sker på en sådan måde, at der ikke genereres eller registreres data vedrørende de uønskede informationer.

    Det skal fremgå af protokollen, at der ved fremkomst af mulige tilfældighedsfund oprettes en komité af sagkyndige, der skal vurdere betydningen af fundet, og om der skal ske tilbagemelding, herunder processen herfor. Komitéen kan fx bestå af en klinisk genetiker, en speciallæge inden for sygdomsområdet og en molekylærbiolog. Der kan også etableres et samarbejde med en klinisk genetisk afdeling på et sygehus eller en komité kan nedsættes af den klinisk etiske komité på et sygehus.

    4.1 Samarbejde med eksterne partnere om genomdata

    I genomforskning kan den forsøgsansvarlige benytte et eksternt laboratorium eller en ekstern virksomhed til at forestå de genetiske, herunder bioinformatiske analyser. I så fald skal arten af prøverne oplyses samt efter hvilken analysemetode og på hvilket laboratorium/virksomhed, prøverne bliver analysereret. Det skal angives, at der vil blive indgået en skriftlig databehandleraftale med henblik på dette specifikke formål, hvorefter laboratoriet eller virksomheden ikke må anvende de overladte oplysninger til andet end udførelsen af opgaven for den dataansvarlige. Til støtte for udarbejdelse af databehandleraftale se Datatilsynets hjemmeside med vejledninger og skabeloner.

    Hvis forsøgsansvarlig derudover eller supplerende etablerer et egentligt forskningssamarbejde med andre forskere om analyse af og brug af genomdata enten i Danmark eller inden for eller uden for EU, skal formålet og rammerne specificeres i protokollen. Det skal klart fremgå af protokollen:

    • Hvilke data, der vil blive videregivet til specifikke samarbejdspartnere
    • At data fra den omfattende sekventering alene anvendes til forskning inden for det godkendte projekts formål
    • Hvis rådata påtænkes stillet til rådighed for andre forskere, fx efter krav fra tidsskrifter, eller hvis sekvensdata ikke destrueres, men opbevares efter projektets afslutning, forudsættes dette at ske i overensstemmelse med databeskyttelsesforordningen og databeskyttelsesloven
    • At de 5 kriterier for tilbagemelding af tilfældighedsfund, jf. ovenfor i afsnit 5.2, skal efterleves af samarbejdspartneren

    Bemærk, at videregivelse til 3. mand kan kræve Datatilsynets godkendelse.

    5. Informeret samtykke og kontakt til forsøgspersoner

    Forud for kortlægning af arvemassen i et projekt skal der foreligge et informeret samtykke til genundersøgelsen, jf. dog punkt 6. om dispensation. Der skal lægges afgørende vægt på en forståelig information, da genomforskning kan være svært tilgængelig.

    NVK har udarbejdet en valgfri standardtekst, der betegner god praksis for information af forsøgspersoner i forsøg, hvori der indgår genomforskning. Teksten kan både flettes ind i deltagerinformationer, som alene omhandler genomforskning eller i deltagerinformationer, hvor genomforskning indgår, som et supplement fx i lægemiddelforsøg.

    Se bilag 2: God praksis for information til forsøgspersoner i genomforskning

    Der er også udarbejdet en ny valgfri standardsamtykkeerklæring til anvendelse i projekter, hvori der indgår omfattende kortlægning af arvemassen. Teksten tilpasses projekter, hvor inhabile eller afdøde indgår. Der er hertil knyttet en erklæring for de helt sjældne tilfælde, hvor en forsøgsperson måtte frabede sig information om livreddende fund og forsøgspersonen fortsat inkluderes i projektet. Erklæring vedrører retten til at frabede sig viden, jf. informationsbekendtgørelsens § 15.

    Se standardsamtykkeerklæring (S13)

    Se Erklæring om ret til ikke-viden (S13 appendiks) 

    De almindelige regler om information af forsøgspersoner gælder herudover.

    5.1. Genetisk rådgivning

    Forsøgspersonerne skal tilbydes kvalificeret genetisk rådgivning, hvis der under forsøget fremkommer fund om en genetisk variation, som har væsentlig helbredsmæssig betydning for forsøgspersonen.

    Særligt i projekter, hvor der undersøges for mutationer i højpenetrante gener, (fx ved monogene sygdomme) skal der forud for samtykke til forsøgsdeltagelse tilbydes kvalificeret genetisk rådgivning.

    Genetisk rådgivning ydes af en speciallæge med erfaring inden for de(n) relevante sygdomsgruppe eller af andre personalegrupper, som er behørigt oplært og superviseret. Forsøgsansvarlig kan således delegere til en fagligt kvalificeret person at informere forsøgspersonen om potentielle helbredsfund.

    5.2. Kontakt til forsøgspersonen om genetiske helbredsfund

    Helbredsfund kan være omfattet af projektets formål, fx fund af mutationer i kendte sygdomsgener, der specifikt undersøges i projektet. Se ovenfor i afsnit 5.1. om forudgående genetisk rådgivning. Helbredsfund kan imidlertid også være fund, som ikke er omfattet af projektets formål, dvs. tilfældighedsfund. De seneste 5 års erfaringer har vist, at der sjældent identificeres betydende tilfældighedsfund i forskningsprojekter. Hvis der aktivt søges efter sygdomsfremkaldende mutationer i de 59 gener på ACMGs liste, findes de hos ca 1 %. Hvis der træffes foranstaltninger til at undgå disse gener, vil risikoen for at finde disse mutationer selvsagt være endnu lavere.

    Informationsbekendtgørelsens § 15[2] angiver, at den forsøgsansvarlige skal informere forsøgspersonen, hvis der fremkommer væsentlige oplysninger om forsøgspersonens helbredstilstand. Det er kun i de særlige situationer, hvor forsøgspersonen utvetydigt har frabedt sig oplysning om disse fund, at forsøgsansvarlige ikke må informere forsøgspersonen. Et sådan fravalg er kun gældende, hvis der er tale om et informeret fravalg med en aktuel og relevant indsigt, jf. standarden for god informationspraksis. Inden forsøget går i gang, skal det afklares, om forsøgspersonen ønsker at fravælge denne information, se afsnit 6.1.

    Hvis den forsøgsansvarlige erfarer, at der er identificeret en sygdomsfremkaldende sekvensændring, herefter benævnt mutation, som ikke er omfattet af projektets formål, skal fundet forelægges den sagkyndige komite, se afsnit 4.0., der tager stilling til, hvorvidt følgende 5 kriterier er tilstede:

    • Det er sandsynligt, at mutationen er til stede
    • Der er sikker dokumentation for sammenhæng mellem mutationen og sygdomsudviklingen
    • Analyserne, som viser mutationen, er sikre
    • Sygdommen kan i væsentlig grad forebygges eller behandles, og
    • Sammenhængen har væsentlig betydning for forsøgspersonen

    Som udgangspunkt skal forskningsresultater valideres, før de kan anvendes til direkte patientrådgivning. Validiteten af de benyttede analysemetoder skal derfor tages i betragtning, herunder hyppigheden af falsk positive fund.

    Der skal kun gives tilbagemelding om genvarianter med høj penetrans, som disponerer for en sygdom af alvorlig karakter, og hvor sygdommen kan helbredes, behandles eller forebygges. Der er således ikke pligt til at give tilbagemelding om risikovarianter med lav eller moderat penetrans eller usikker klinisk betydning. Klinisk relevante fund kan være fund, som figurerer på listen fra ACMG.

    Der bør altid foretages en konkret og individuel vurdering af belastningen for den konkrete forsøgsperson over for fordelene, herunder fx forebyggelse og behandlingsmuligheder. Særlige hensyn skal tages til sårbare forsøgspersoner.

    Den sagkyndige komité skal melde vurderingen tilbage til den forsøgsansvarlige og det er forsøgsansvarliges ansvar at melde relevante tilfældighedsund tilbage til forsøgsperson eller delegere dette til en behørigt kvalificeret person/afdeling.

    Hvis forsøgspersonen frabeder sig væsentlige helbredsoplysninger eller er død, bør det vurderes, om der skal ske kontakt til slægtninge ud fra hensynet til at redde liv og førlighed. Forsøgsansvarlige har helt overordnet ansvaret for, at tilfældighedsfund håndteres med omhu og samvittighedsfuldhed.

    6. Dispensation fra fornyet samtykke fra forsøgspersonerne, når det biologiske materiale kommer fra en biobank

    Nedenfor beskrives praksis i sager om dispensation fra samtykke i de situationer, hvor det biologiske materiale er indsamlet ved et tidligere godkendt sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt (forskningsbiobank) eller fra patienter i forbindelse med behandling (klinisk biobank), herunder vedrørende dispensation i projekter, hvor mindreårige indgår.

    6.1.Dispensationer vedrørende forsøgspersoner, der har handleevne (habile forsøgspersoner)

    Dispensation fra kravet om fornyet samtykke kan meddeles, hvis forsøget ikke rummer sundhedsmæssige risici og projektet i øvrigt ikke kan være til belastning for forsøgspersonen, eller hvis det er umuligt/uforholdsmæssigt vanskeligt at indhente samtykke.

    NVK lægger ved stillingtagen til dispensation fra samtykkekravet bl.a. vægt på

    • At formålet med projektet er beslægtet med det tidligere projekt/kliniske område, hvor materialet blev udtaget/indsamlet
    • At forsøgspersonerne oprindeligt er informeret om forskning i arveanlæg (gener), hvis der er tale om et tidligere forskningsprojekt
    • Om en væsentlig del af forsøgspersonerne er afgået ved døden
    • Om der søges efter højpenetrante varianter af betydning for alvorlige sygdomme, med afledte konsekvenser for risikoen for tilfældighedsfund
    • At anmelder følger NVK´s genomretningslinier vedrørende tilfældighedsfund, herunder anvendelse af en komité af sagkyndige til vurdering heraf
    • Tidspunktet for, hvornår samtykket blev indhentet. Der er særlig grund til at være opmærksom på den information og det samtykke der er givet adskillige år tilbage i tiden
    • At forsøgsansvarlig/biobankansvarlig ved kliniske biobanker vil tjekke om forsøgspersonerne har frabedt sig forskning i Vævsanvendelsesregistret

    6.2 Dispensationer vedrørende mindreårige

    NVK har tidligere givet afslag om dispensation i en forskningsbiobank pga. en mulig belastning af børnene, særligt de raske børn, da de senere ville kunne blive konfronteret medfund af alvorlig helbredsmæssig karakter, som først måtte få betydning i voksenårene. I det konkrete forsøg havde de genetiske undersøgelser hverken behandlingsmæssige eller forebyggelsesmæssige formål i forhold til børnene.

    NVK har dog givet dispensation fra samtykke til forskning i materiale fra en klinisk biobank med materiale fra alvorligt syge børn, hvoraf en del var afgået ved døden, og hvor forskningsprojektet vedrørte den sygdom, som børnene led af.

    Er forsøgspersonerne blevet myndige, og der søges om dispensation fra samtykke vedrørende materiale, hvor forældrene i et tidligere forsøg har tilladt forskning, skal det vurderes, om der er en risiko for, at den nu voksne forsøgsperson kan belastes herved.[3] Hvis komiteen i det oprindelige forsøg har stillet vilkår om fornyet samtykke, når barnet bliver myndig, vil en dispensation fra samtykke ikke kunne gives.

    7. Nye forskningsprojekter i de genererede data

    På grund af genomdatas ofte følsomme karakter stiller komiteerne vilkår om, at nye analyser i allerede genererede genomdata skal anmeldes på ny til komiteen. Kravet om ny anmeldelse gælder også, hvis genomdata videregives til en ny forsøgsansvarlig, herunder også, når rådata ønskes videregivet til andre forskere via databaser (med mindre data videregives i fuldstændig anonymiseret form).

    Anmeldelse skal ske til den komité, der oprindeligt har godkendt projektet med omfattende kortlægning af arvemassen.

    Se i øvrigt forskertjeklistens "Særkrav: Forskning i genomer"

    Bilag 1: Metodeliste

    Bilag 2: God praksis for information til forsøgspersoner i genomforskning

    Noter

    [1] American College of Medical Genetics and Genomics

    [2] § 15 i bekendtgørelse nr. 509 af 13. maj 2018 om information og samtykke til deltagelse i sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter samt om anmeldelse af og tilsyn med sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter

    [3] Komitélovens § 10 ( Lovbekendtgørelse nr. 1083 af 15. september 2017)